London, 1889. Enola Holmes mor är fortfarande försvunnen, men Enola är fast besluten att klara sig utan sin bror Sherlocks hjälp. Under täcknamnet Ivy Meshle tar hon på sig uppdraget att söka efter lady Cecily Alistair, som misstänks ha rymt efter en hemlig brevväxling med en ung man vid namn Alexander Finch. För att undvika en skandal tystades händelsen ned, men Enola börjar snart ana att det kan röra sig om något annat än en otillåten romans. Förklädd ger hon sig ut i natten för att hitta ledtrådar i Londons arbetarkvarter.
Den tecknade serien bygger på Nancy Springers bästsäljande böcker med Sherlock Holmes tonårssyster i huvudrollen, som också har varit förlaga till två populära Netflix-filmer.